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泰愈自在与您一起关注新冠肺炎COVID-19相关的肝损伤:诊治与挑战

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更新时间 : 2020-03-19 14:05:23

 
《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》(The Lancet Gastroenterology & Hepatology)于3月4日在线发表国家感染病临床研究中心王福生院士团队的评论。文中讨论肝脏功能受SARS-CoV-2感染的情况,并分享COVID-19相关肝损伤的诊治与挑战。
 
2019年12月,中国武汉爆发了一种威胁全球人类健康的新型冠状病毒(也称严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2),之前为2019-nCoV)。截止2020年3月1日,据世界卫生组织报告全球确诊的2019冠状病毒病(COVID-19)病例已达87,137例,主要爆发地为中国武汉。尽管COVID-19患者呈急性发作并且可自愈,但这种疾病也可致命,死亡率约为3%[1]。病情严重的患者可因大量肺泡损伤和进行性呼吸衰竭死亡[2]。
 
SARS-CoV-2与SARS-CoV的基因组序列相似度为82%,与中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的基因组序列同源性为50%,这三种冠状病毒均可引起严重的呼吸系统疾病。据报道,60%以上的SARS患者存在肝功能损害[3],而MERS-CoV感染的患者也被报道存在肝功能损害[4]。
 
目前为止,至少有7个相对大规模的病例研究报告了COVID-19感染患者的临床特征[1,5-10]。结合解放军总医院第五医学中心的现有病例和数据,我们将在本文中讨论肝脏功能受新冠病毒感染的情况。数据表明,2%-11%的COVID-19患者具有肝脏基础疾病,14%-53%的进展期COVID-19患者丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高【见表】。严重COVID-19患者的肝功异常发生率更高。Huang等[5]在《柳叶刀》杂志上报道了在重症监护室(ICU)中接受治疗的13名COVID-19患者,其中8名患者(占比62%)AST升高,在28名不需要ICU监护治疗的对照组患者中,仅有7名患者(占比25%)AST升高。此外,另一项大样本队列研究报告了来自31个省/市/自治区552家医院的1099名COVID-19患者,其中重症患者的转氨酶水平也高于非重症患者[1]。在另一项研究中,8名亚临床期COVID-19患者(即临床症状出现之前)AST升高的发生率明显低于诊断明显的临床期患者[8]。因此,严重COVID-19患者的肝损伤较轻症患者更为普遍。
 


表 新冠肺炎患者肝脏具有肝脏基础疾病和肝功能损伤情况
 
冠状病毒感染者肝损害的直接原因可能是病毒感染了肝脏细胞。约2%-10%的COVID-19患者出现腹泻症状,在其粪便和血液样本中检测到SARS-CoV-2的核酸[11],这一发现提示病毒可能通过消化道或血液循环侵袭肝脏。SARS-CoV-2和SARS-CoV均通过与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合进入靶细胞[7],复制后感染上呼吸道和肺组织细胞,随后患者开始出现临床症状和体征。在SARS患者的病理学研究证实了病毒存在于肝组织中,但由于病毒滴度相对较低,并未检测到病毒包涵体[3]。此外,MERS患者的肝组织中未检测到病毒颗粒[4]。现有的COVID-19病例研究尚未报道谷氨酰转肽酶(Gamma-glutamyltransferase, GGT),它是一种诊断胆管细胞损伤的生物标志物,我中心研究发现56例COVID-19患者住院期间有30例(54%)出现GGT升高(未发表)。此外,56例患者中有1例(1.8%)在住院期间碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)水平升高。一项初步研究(未经同行评审)表明,ACE2在胆管细胞上高表达[12],这提示SARS-CoV-2可能直接与ACE2阳性的胆管细胞结合,从而导致肝功能失调。然而,我中心对一例COVID-19死亡患者肝组织的病理分析结果显示,其肝脏中并未发现病毒包涵体[13]。
 
肝损伤也可能是药物的肝脏毒性所致,这解释了不同队列研究中肝脏损伤的发生率存在的较大差异。此外,免疫介导的炎症,如细胞因子风暴和肺炎相关的缺氧,也可能导致COVID-19危重患者的肝损伤,甚至发展成肝衰竭。
 
轻度COVID-19患者的肝损伤通常是可逆的,无需任何特殊治疗即可自愈。当出现严重的肝损伤时,我们会给这些病人服用保肝药物。
 
慢性肝脏疾病已成为全球主要疾病负担之一。在中国约有三亿人患有肝脏疾病,如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精肝等。由于患病人数众多,COVID-19感染对肝脏情况的潜在影响需要得到仔细研究。然而,在COVID-19的研究中,并未对患者的基础肝脏疾病状况进行仔细评估,也未研究基础肝脏疾病与COVID-19疾病进程之间的关系。对于COVID-19患者而言,免疫系统功能障碍,诸如低淋巴血症、CD4 T细胞数量降低、细胞因子水平异常(包括细胞因子风暴)等是很常见的症状,这些指标可能与疾病严重程度及患者死亡率密切相关。对处于免疫耐受期或长期接受核苷类似物治疗的慢乙肝患者,感染SARS-Cov-2后病毒持续复制与肝脏损伤之间的关系有待进一步研究。在同时患有自身免疫性肝病和COVID-19的患者中,使用糖皮质激素对疾病进程的影响仍不明确。鉴于ACE2受体在胆管细胞上也有表达,感染SARS-CoV-2是否会加剧原发性胆汁性胆管炎患者的胆汁郁积,或导致患者ALP及GGT增高等,都需要医生予以关注。此外,由于患有肝硬化或肝癌的患者免疫功能低下,他们可能对SARS-CoV-2更加易感。感染COVID-19对这些患者原发肝脏疾病的严重性、死亡率及并发症(继发感染、肝性脑病、上消化道出血、肝衰竭等)的影响还需要在更大的临床研究队列展开研究。
 
患有晚期肝脏疾病,特别是年长且存在其他合并症的患者,他们的免疫功能愈发低下。这些存在基础病的患者在感染COVID-19后需要密集监测临床指标,或针对患者情况制定个性化治疗方案。后续研究中需要对COVID-19感染导致肝脏损伤的原因,及肝脏相关基础疾病对COVID-19治疗效果及临床转归的影响多加关注。
 
文章来源:柳叶刀TheLancet公众号
 
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